氧化磷酸化選擇性地調控組織巨噬細胞穩態

巨噬細胞起源于胚胎祖細胞或遷入的單核細胞，并定植于人體大多數器官中。組織中的巨噬細胞（TMFs）不僅參與固有免疫，還在復雜的組織環境中執行特定功能，以維持局部及全身穩態。例如，肺泡巨噬細胞（AMs）會清除過量的表面活性物質，從而優化肺部的氣體交換；脾紅髓巨噬細胞（RPMs）和肝臟庫普弗細胞（KCs）能從紅細胞中回收鐵，并促進脂質穩態；而瘦型白色脂肪組織巨噬細胞（WAT-MFs）則有助于脂肪生成和產熱。

免疫代謝這一新興領域正逐漸揭示包括巨噬細胞在內的免疫細胞的代謝特征與其功能之間的關聯。細胞會適應性地利用源自糖類、氨基酸或脂質的代謝物，分別用于合成代謝（合成細胞成分）或分解代謝（產生能量）。真核細胞的主要生物能量代謝過程包括：細胞質中糖酵解后乳酸的生成，以及線粒體中的氧化磷酸化（OXPHOS）。線粒體呼吸可通過降解葡萄糖以外的多種營養物質供能，這些營養物質會進入三羧酸（TCA）循環，例如谷氨酰胺分解或脂肪酸氧化（FAO）。在體外實驗中，骨髓來源的巨噬細胞（BMDMs）暴露于特定刺激后會發生代謝重編程，而這正是其發揮功能的基礎。糖酵解增強及TCA循環中斷與促炎性M1樣巨噬細胞極化相關，而抗炎性M2樣巨噬細胞的特征則是依賴谷氨酰胺和脂肪酸供能的線粒體呼吸。然而，組織巨噬細胞（TMFs）是具有代謝可塑性的細胞，它們能特異性地調整自身的細胞代謝，以促進免疫激活或免疫消退功能。例如，大腹膜巨噬細胞（LPMs）利用谷氨酸驅動的線粒體代謝來有效殺滅微生物；肺泡巨噬細胞（AMs）依賴糖酵解來正常誘導2型炎癥反應，但在細菌誘導的炎癥中并非如此；心臟巨噬細胞的炎癥消退功能則需要脂肪酸氧化及線粒體呼吸。盡管如此，在體內穩態下，維持組織巨噬細胞（TMFs）群體及其功能所需的特定代謝需求仍在很大程度上不明確。

此外，非感染性病理狀態會改變組織微環境，并影響組織巨噬細胞（TMFs）的代謝與功能。如在營養過剩時，白色脂肪組織（WAT）會發生肥大，導致肥胖個體出現脂質負荷過量及脂肪細胞死亡的情況。這會使一部分肥胖的白色脂肪組織巨噬細胞（WAT-MFs）進入炎性狀態，進而促進代謝綜合征、胰島素抵抗及肝臟脂質蓄積的發生。值得注意的是，肥胖的白色脂肪組織巨噬細胞（WAT-MFs）這種病理性的功能變化會伴隨著顯著的代謝重塑及生物能量激活。因此，了解組織巨噬細胞（TMFs）潛在的獨特代謝特征及其對功能的影響，有望揭示促病性組織巨噬細胞（TMFs）的特定脆弱性。

本研究中，作者發現在人體和小鼠中，處于穩態的不同器官的組織巨噬細胞（TMFs）在轉錄水平上差異最大的生物通路是氧化磷酸化（OXPHOS），揭示小鼠8個器官中的組織巨噬細胞（TMFs）對線粒體呼吸的基因干擾存在一種獨特的、依賴穩態功能的敏感性。這種脆弱性由特定組織巨噬細胞（TMFs）群體較高的細胞外膽固醇及脂質處理活性所決定，且可通過體外培養或體內辛伐他汀治療得到改善。在肥胖狀態下，暴露于促炎性脂質的白色脂肪組織巨噬細胞（WAT-MFs）也會對氧化磷酸化（OXPHOS）損傷變得敏感，而這能改善營養過剩相關的病理狀態。本研究證實了穩態下組織巨噬細胞（TMFs）群體能量代謝的多樣性，并揭示了特定組織巨噬細胞（TMFs）存在一種依賴功能的代謝脆弱性，這種脆弱性可用于治療目的。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.011.

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