氧化磷酸化選擇性調(diào)控組織巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)

巨噬細(xì)胞源于胚胎祖細(xì)胞或遷入的單核細(xì)胞，并定植于人體大多數(shù)器官。組織中的巨噬細(xì)胞（TMFs）不僅參與固有免疫，還在復(fù)雜的組織環(huán)境中執(zhí)行獨(dú)特功能以維持局部和系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。例如，肺泡巨噬細(xì)胞（AMs）清除過量表面活性物質(zhì)以優(yōu)化肺部氣體交換；脾紅髓巨噬細(xì)胞（RPMs）和肝庫普弗細(xì)胞（KCs）從紅細(xì)胞中回收鐵并促進(jìn)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)；而瘦型白色脂肪組織巨噬細(xì)胞（WAT-MFs）則輔助脂肪生成和產(chǎn)熱。

免疫代謝正逐步揭示包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞代謝特征與功能之間的聯(lián)系。細(xì)胞會適應(yīng)性利用糖、氨基酸或脂質(zhì)衍生的代謝物，分別用于合成代謝（能量產(chǎn)生）或分解代謝（細(xì)胞成分合成）。真核細(xì)胞的主要生物能量過程包括細(xì)胞質(zhì)糖酵解后的乳酸生成，以及線粒體中的氧化磷酸化（OXPHOS）。這種線粒體呼吸可通過如谷氨酰胺分解或脂肪酸氧化（FAO）等方式降解葡萄糖以外的多種營養(yǎng)物質(zhì)來供能，使這些營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入三羧酸（TCA）循環(huán)。在體外，暴露于特定刺激會誘導(dǎo)骨髓來源巨噬細(xì)胞（BMDMs）的代謝重編程，這是其功能活動的基礎(chǔ)。糖酵解增強(qiáng)和TCA循環(huán)中斷與促炎M1樣巨噬細(xì)胞極化相關(guān)，而抗炎M2樣巨噬細(xì)胞的特征則是谷氨酰胺和脂肪酸驅(qū)動的線粒體呼吸。然而，TMFs是具有代謝可塑性的細(xì)胞，可特異性調(diào)整其細(xì)胞代謝以促進(jìn)免疫激活或免疫消退功能。例如，大腹膜巨噬細(xì)胞（LPMs）利用谷氨酸驅(qū)動的線粒體代謝來有效殺滅微生物；AMs依賴糖酵解來適當(dāng)誘導(dǎo)2型炎癥反應(yīng)（但不參與細(xì)菌誘導(dǎo)的炎癥）；心臟巨噬細(xì)胞的炎癥消退功能則需要脂肪酸氧化和線粒體呼吸。盡管如此，體內(nèi)穩(wěn)態(tài)期間維持TMF群體及其功能的特定代謝需求在很大程度上仍不明確。

此外，非感染性病理條件可改變組織微環(huán)境并影響TMFs的代謝和功能。例如，營養(yǎng)過剩時WAT肥大會導(dǎo)致肥胖個體脂質(zhì)負(fù)荷過多和脂肪細(xì)胞死亡，進(jìn)而使肥胖WAT-MFs群體進(jìn)入炎癥狀態(tài)，隨后促進(jìn)代謝綜合征、胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)蓄積的發(fā)展。值得注意的是，肥胖WAT-MFs的這種病理功能改變伴隨著深刻的代謝重塑和生物能量激活。因此，了解TMFs潛在的獨(dú)特代謝特征及其對功能的影響，可揭示促疾病TMFs的特異性脆弱性。

本研究中，David Sancho等人發(fā)現(xiàn)OXPHOS是人類和小鼠穩(wěn)態(tài)下不同器官TMFs在轉(zhuǎn)錄水平上差異最大的生物通路。我們揭示了小鼠8個器官中TMFs對線粒體呼吸遺傳干擾的獨(dú)特穩(wěn)態(tài)功能依賴性敏感性。這種脆弱性由特定TMF群體的高細(xì)胞外膽固醇和脂質(zhì)處理活性決定，可通過離體培養(yǎng)或體內(nèi)辛伐他汀治療來挽救。肥胖中暴露于促炎脂質(zhì)的WAT-MFs也對OXPHOS損傷敏感，這改善了營養(yǎng)過剩相關(guān)病理。總體上，該研究證明了穩(wěn)態(tài)TMFs群體能量代謝的多樣性，并揭示了特定TMFs的功能依賴性代謝脆弱性，可用于治療目的。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.011

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