β-葡萄糖腦苷脂直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)元吞噬，進(jìn)而加劇戈謝病

戈謝�。�GD）是一種因葡萄糖腦苷脂酶（GCase，GBA）發(fā)生常染色體隱性突變而導(dǎo)致的溶酶體貯積病(lysosomal storage diseases, LSDs)。由于β-GlcCer蓄積，GD患者表現(xiàn)出典型癥狀，如血液、內(nèi)臟、骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)異常，但β-GlcCer的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。當(dāng)前一線治療方法是酶替代療法（ERT），但其在治療GD神經(jīng)癥狀方面的效果有限，因此需要確定大腦中的不同靶點(diǎn)。盡管β-GlcCer或相關(guān)代謝物會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生內(nèi)在毒性，但周圍細(xì)胞的外在影響仍不明確。攜帶突變Gba等位基因的遺傳模型或使用GCase抑制劑的藥物誘導(dǎo)模型等小鼠模型，可重現(xiàn)β-GlcCer蓄積、神經(jīng)元丟失、運(yùn)動(dòng)功能障礙和生長(zhǎng)遲滯，有助于解析致病機(jī)制。

Sho Yamasaki等人最近報(bào)道，巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)型C型凝集素（Mincle，Clec4e）是源自受損細(xì)胞的β-GlcCer作為危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMP）的受體。由于Mincle也表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，所以這種β-GlcCer受體可能也通過(guò)感知腦中的生理應(yīng)激參與穩(wěn)態(tài)免疫應(yīng)答。然而，如GD中β-GlcCer的過(guò)度蓄積可能誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的失調(diào)性激活，繼而可能導(dǎo)致腦功能障礙。

為此，Sho Yamasaki等人在小鼠和人類中進(jìn)一步研究了β-GlcCer的病理機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)β-GlcCer對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的無(wú)節(jié)制激活會(huì)促進(jìn)其對(duì)存活神經(jīng)元的吞噬，從而導(dǎo)致GD中的神經(jīng)元丟失。作者等人還在GD模型中確定了一種靶向該通路的、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)藥物的有效組合，即聯(lián)合使用FDA批準(zhǔn)的米諾環(huán)素（抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活）和依那西普（阻斷TNF）可有效保護(hù)神經(jīng)元并改善癥狀，為GD提供了可快速應(yīng)用的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.008.

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