T細胞來源的IL-22驅動癌細胞表達CD155以抑制NK細胞功能并促進轉移

腫瘤進展的主要特征及癌癥相關死亡的主要原因是癌細胞擴散至繼發部位并形成轉移灶的能力。轉移灶的形成可被包括自然殺傷（NK）細胞、細胞毒性T細胞和Th1細胞在內的免疫監視機制所抑制。相反，Treg、循環單核細胞和Th細胞來源的IL-17A則形成免疫抑制微環境，促使腫瘤細胞免疫逃逸并促進轉移。因此，明確界定促腫瘤與抗腫瘤免疫細胞功能的信號級聯至關重要。

IL-22是由Th17細胞分泌的細胞因子（在人類中Th1細胞也可分泌），已知其可促進癌細胞生長、增強遷移能力、抑制凋亡、誘導上皮-間質轉化并維持惡性細胞的干性。它還可通過作用于癌前病變或未成熟癌癥干細胞促進早期癌變。在原發性癌癥病灶中已檢測到產生IL-22的細胞，主要為Th細胞，此外還包括γδT細胞、恒定自然殺傷T細胞（iNKT細胞）和固有淋巴細胞（ILCs）。IL-22在乳腺癌、結腸癌、肺癌、胃癌和肝細胞癌中以生物學相關水平表達。在大多數研究中，其表達與預后不良、疾病分期更高和腫瘤進展更快相關。IL-22僅通過由IL-22RA1和IL-10RB兩個亞基組成的IL-22受體（IL-22R）發揮作用。

分泌型IL-22的作用可被抑制劑IL-22結合蛋白（IL-22BP，即IL-22RA2）調節，該蛋白是IL-22RA1的同源物，主要由髓系細胞產生。在穩態條件下，IL-22是腸道、肺和皮膚等上皮屏障處重要的穩態細胞因子。在此類部位，IL-22通過促進保護、再生和修復維持屏障完整性，其缺失會加劇炎癥誘導的癌變。綜上，這些數據凸顯了IL-22在生理和病理條件下廣泛的情境依賴性功能。

IL-22與受體結合后，可激活Janus激酶Jak1和Tyk2，進而磷酸化STAT3、STAT1或STAT5；但根據細胞環境的不同，IL-22還可啟動其他下游通路，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯反應或PI3K-Akt-mTOR信號通路。這種信號通路的多樣性反映在IL-22信號傳導相關的多種生理效應中，除上述作用外，還包括抵御基因毒性損傷、誘導抗菌肽、黏液、促炎和抗炎細胞因子及趨化因子的產生。

在乳腺癌和肺癌患者中，癌細胞可誘導Th細胞產生IL-22。NLRP3炎癥小體驅動的IL-1β釋放可誘導腫瘤中T細胞產生IL-22，且在乳腺癌和肺癌的腫瘤樣本中均可檢測到IL-22⁺Th細胞及NLRP3-IL-1β特征。

本研究中，作者旨在闡明IL-22促進乳腺癌和肺癌進展的機制。Sebastian Kobold等發現：IL-22可促進腫瘤向肺部的轉移擴散，揭示了一個關鍵機制：IL-22通過促進癌細胞表面CD155的表達，在轉移微環境中介導免疫抑制，這與NK細胞表面CD226表達降低及IFN-γ生成減少相關。臨床數據表明，此類通路的激活與患者預后相關。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.12.010.

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