IL-33激活的可產(chǎn)生CGRP的記憶型Th2細胞與體感神經(jīng)元協(xié)同誘導(dǎo)結(jié)膜瘙癢

過敏性結(jié)膜炎是因暴露于空氣傳播的過敏原（如花粉和塵螨）而引發(fā)的結(jié)膜慢性炎癥性疾病。該病患者常同時罹患其他過敏性疾病。作為全球最常見的過敏性疾病之一，過敏性結(jié)膜炎的典型癥狀包括結(jié)膜充血、腫脹、流淚和劇烈瘙癢，其中嚴重瘙癢是其標(biāo)志性特征，尤其對中重度癥狀患者的生活質(zhì)量影響顯著。結(jié)膜的劇烈瘙癢常因慢性揉眼導(dǎo)致視力并發(fā)癥。盡管局部類固醇是治療伴有嚴重瘙癢的頑固性過敏性結(jié)膜炎的常用藥物，但其可能引發(fā)白內(nèi)障和青光眼。

位于三叉神經(jīng)節(jié)（TG）的體感神經(jīng)元在過敏性結(jié)膜炎期間調(diào)控結(jié)膜瘙癢。皮膚過敏性炎癥中，免疫細胞產(chǎn)生的IL-4、IL-13等2型細胞因子可直接激活感覺神經(jīng)元誘導(dǎo)瘙癢。胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）、IL-31和IL-33等其他2型細胞因子也參與過敏性皮炎的瘙癢發(fā)病機制。然而，過敏性結(jié)膜炎中調(diào)控結(jié)膜嚴重瘙癢的確切細胞和分子機制尚未明確。

記憶T細胞可保護宿主抵御既往接觸過的病原體，但在慢性炎癥性疾病的發(fā)病機制中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。尤其是記憶型致病性輔助性Th2細胞，其參與塑造慢性過敏性炎癥性疾病的發(fā)病機制。產(chǎn)生IL-5的記憶型致病性Th2細胞可募集并激活嗜酸性粒細胞，而產(chǎn)生雙調(diào)蛋白的記憶型致病性Th2細胞可誘導(dǎo)纖維化反應(yīng)，這表明記憶型致病性Th2細胞具有功能多樣性。在嗜酸性粒細胞性胃腸疾病和過敏性疾病患者的外周血中，也檢測到產(chǎn)生IL-5的致病性Th2細胞。在結(jié)膜過敏性炎癥中，特應(yīng)性角結(jié)膜炎（AKC）和春季角結(jié)膜炎（VKC）等嚴重過敏性結(jié)膜炎患者的結(jié)膜中可見效應(yīng)Th2細胞和記憶型CD45RO⁺CD4⁺T細胞的大量浸潤。對AKC或VKC患者巨大乳頭的組織學(xué)分析顯示，結(jié)膜相關(guān)淋巴樣組織（CALT）形成，其中包含邊緣T細胞區(qū)、獨立B細胞簇，并伴有濾泡樹突狀細胞（FDC）、駐留樹突狀細胞（DC）、高內(nèi)皮微靜脈（HEV）和淋巴管。然而，記憶Th2細胞在過敏性結(jié)膜炎嚴重瘙癢發(fā)病中的致病作用仍不明確。

Toshinori Nakayama等人對過敏性結(jié)膜炎中控制嚴重瘙癢發(fā)病機制的細胞和分子機制進行了研究。作者發(fā)現(xiàn)通過滴眼液反復(fù)暴露于塵螨（HDM）可導(dǎo)致HDM免疫小鼠的抓撓次數(shù)增加和感覺神經(jīng)元軸突延伸，并伴隨ST2高表達CD4⁺T細胞浸潤增強及CALT結(jié)構(gòu)形成。結(jié)膜中的抓撓行為和軸突延伸通過IL-33-ST2軸呈T細胞依賴性發(fā)生。單細胞RNA測序（scRNA-seq）顯示，HDM誘導(dǎo)的過敏性結(jié)膜中ST2高表達記憶型致病性Th2細胞具有異質(zhì)性，包括表達降鈣素相關(guān)多肽α（Calca）的ST2高表達記憶型Th2細胞。IL-33可誘導(dǎo)ST2高表達記憶型致病性Th2細胞中Calca的表達。在過敏性結(jié)膜炎模型中，IL-33-ST2軸調(diào)控瘙癢程度和結(jié)膜軸突延伸。體內(nèi)對Calca編碼的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）信號進行藥理學(xué)阻斷和基因缺失可減輕嚴重瘙癢。對嚴重過敏性結(jié)膜炎患者巨大乳頭的分析顯示，記憶型CD45RO高表達CD4⁺T細胞浸潤增加，伴隨產(chǎn)生IL-33的上皮細胞聚集和周圍神經(jīng)延伸。因此，IL-33-ST2-CGRP軸介導(dǎo)過敏性炎癥誘導(dǎo)的嚴重瘙癢，這些分子可能成為慢性過敏性炎癥中頑固性慢性瘙癢的潛在治療靶點。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.016.

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