神經信號調節蛋白α通過限制小膠質細胞與視網膜中CD47的相互作用來驅動小膠質細胞的吞噬作用

小膠質細胞是中樞神經系統（CNS）的常駐免疫細胞，其表現出明確的吞噬功能增強窗口期，這與神經元生長和重塑的時期精確吻合。在神經元精細化過程中，小膠質細胞具有高度吞噬活性，而隨著神經元成熟，其吞噬活性會降低，這表明中樞神經系統經歷了一個受嚴格調控的小膠質細胞吞噬增強“關鍵期”。由于大量神經退行性疾病均涉及小膠質細胞吞噬功能失調，因此理解小膠質細胞吞噬調控機制的重要性不言而喻。目前已發現多種小膠質細胞表面受體可在發育過程中調節吞噬作用，但神經元來源的信號是否也能發揮指導作用仍基本未知。

作者等人的研究以鼠視網膜為模型，探究神經元信號調節蛋白α（SIRPα）調控小膠質細胞吞噬作用的機制，主要機制如下：

1. 研究背景與目的：

小膠質細胞通過吞噬作用修剪冗余突觸，在神經回路發育中起關鍵作用，但其調控的神經元信號機制尚不明確。此外，在免疫系統中，SIRPα與CD47結合作為“不要吃我”信號抑制吞噬。但在神經系統中，兩者如何調控小膠質細胞吞噬作用仍需研究。

2. 關鍵發現：

2.1.神經元SIRPα與小膠質細胞吞噬的時空關聯

表達模式：在鼠視網膜發育過程中，神經元SIRPα的表達高峰與小膠質細胞吞噬活性高峰期（出生后第9天，P9）高度吻合，主要定位于突觸前膜，與突觸后CD47相鄰。

細胞來源：神經元是突觸相關SIRPα的主要來源，敲除神經元SIRPα（SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ）顯著降低突觸SIRPα水平，而敲除小膠質細胞SIRPα（SIRPαᵐⁱᶜʳᵒᵍˡⁱᵃ）無明顯影響。

2.2. 神經元SIRPα對小膠質細胞吞噬的必要性

吞噬功能受損：在SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ小鼠中，小膠質細胞形態趨向靜息狀態（突起更長、胞體更小），溶酶體標記物CD68表達降低，吞噬杯數量減少，對神經元物質的吞噬能力顯著下降。

突觸精細化異常：SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ小鼠視網膜突觸數量增加，視網膜電圖（ERG）顯示光感受器功能受損，表明神經元SIRPα缺失影響突觸修剪和視覺功能。

2.3. 延長神經元SIRPα表達可增強吞噬作用

過表達實驗：在出生后早期（P0）電穿孔過表達神經元SIRPα，可使P21時小膠質細胞維持活躍吞噬表型（短突起、高 CD68 表達），突觸數量減少，表明神經元SIRPα足以延長吞噬窗口期。

空間局限性：SIRPα過表達的區域內小膠質細胞被激活，鄰近未轉染區域則無變化，提示其作用具有局部特異性。

2.4. SIRPα通過調控CD47的可及性發揮作用

分子機制：CD47主要定位于突觸后膜（如水平細胞），與突觸前SIRPα相鄰。敲除神經元CD47可部分挽救SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ小鼠的吞噬缺陷，而過表達CD47則抑制吞噬，且該抑制可被SIRPα共表達逆轉。

信號模型：神經元SIRPα通過與突觸后CD47結合，減少小膠質細胞SIRPα與神經元 CD47的相互作用，從而解除“不要吃我”信號的抑制，允許小膠質細胞吞噬。

3. 結論與意義：

機制闡明：神經元SIRPα通過限制小膠質細胞接觸神經元CD47，解除CD47的吞噬抑制作用，從而調控小膠質細胞的吞噬時機與強度。

科學價值：揭示了神經元-小膠質細胞互作的新機制，為理解神經退行性疾病（如阿爾茨海默病、多發性硬化）中小膠質細胞異常吞噬提供了新視角，提示調控SIRPα/CD47通路可能成為干預靶點。

4. 研究局限與展望：

未解決問題：神經元SIRPα是否影響小膠質細胞非吞噬功能？成年期SIRPα的作用如何？小膠質細胞如何整合多種“吃”與“不吃”信號？

應用方向：未來可探索SIRPα/CD47在神經疾病中的動態變化，開發靶向該通路的局部調控療法，以精準調節小膠質細胞活性。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.018.

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